Clinical Impact of Fatty Pancreas and Its Correlation with Metabolic Disease: Focusing on the Cellular Mechanism and the Ultrasonographic Findings

Ryu, Tom; Jang, Jae Young; Chang, Young; Chung, Kwang Hyun; Jeong, Soung Won; Cho, Young Deok; Tom Ryu; Jae Young Jang; Young Chang; Kwang Hyun Chung; Soung Won Jeong; Young Deok Cho

doi:10.18525/cu.2023.8.2.43

Clin Ultrasound > Volume 8(2); 2023 > Article

지방췌장증의 임상적 의의 및 대사질환과의 관련성

Review

Clinical Ultrasound 2023; 8(2): 43-47.

Published online: November 30, 2023

DOI: https://doi.org/10.18525/cu.2023.8.2.43

지방췌장증의 임상적 의의 및 대사질환과의 관련성

류담, 장재영, 장영, 정광현, 정승원, 조영덕

순천향대학교 의과대학 서울병원 소화기내과

Clinical Impact of Fatty Pancreas and Its Correlation with Metabolic Disease: Focusing on the Cellular Mechanism and the Ultrasonographic Findings

Tom Ryu, Jae Young Jang, Young Chang, Kwang Hyun Chung, Soung Won Jeong, Young Deok Cho

Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea

Address for Correspondence: Jae Young Jang, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Tel: +82-2-709-9581, Fax: +82-2-709-9696 E-mail: jyjang@schmc.ac.kr

Received September 20, 2023 Revised October 17, 2023 Accepted October 18, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Fatty pancreas is commonly observed on abdominal ultrasonography. However, there is a lack of knowledge regarding the clinical significance and the severity of fatty pancreas. This review article summarized previous studies describing the criteria for severity grading and diagnosis, the importance of ultrasonography as a diagnostic tool, and the clinical significance of the relationship between fatty pancreas and inflammation and cancer. Furthermore, the manuscript attempted to demonstrate the clinical, molecular, and cellular associations of fatty pancreas with metabolic diseases such as type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome.

Keywords: Fatty pancreas; Ultrasonography; Metabolism; Clinical significance

중심 단어: 지방췌장증; 초음파; 대사; 임상적 의의

서 론

장기의 다양한 병태생리와 임상적 의의가 존재하지만 췌장의 지방증에 대한 보고나 연구는 거의 없는 실정이다. 실제로 비만은 당뇨, 고혈압, 고지혈증과 같은 다양한 질환을 유발하고 심장, 신장 및 간을 포함한 장기에 지방의 축적을 야기한다고 알려져 있다[1]. 분자세포생물학적 관점에서는 산화 스트레스 상황에서 지방 유래 사이토카인이 국소적으로 방출되고 이는 염증 프로세스와 장기부전을 초래하고, 이 기전은 비알코올성 지방간과 지방간염에서 더욱 잘 알려져 있다[2]. 덧붙여서 췌장의 지방증과 관련하여, 지방조직은 leptin과 adiponectin과 같은 adipokine의 생성과 연관되어 내분비 관련 기관으로 축적되기도 한다고 알려져 있다[3].

Schaefer는 체중과 췌장 무게 및 지방축적에 대한 연구결과를 처음으로 발표한 바 있고 Ogilvie는 마른 시신보다 비만이 있는 시신에서 췌장의 무게가 17퍼센트 증가한 것을 보고하였다[4,5]. 1960년대와 1970년대에 pancreas lipomatosis가 나이, 비만 및 2형 당뇨와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌고, 추가적으로 Stamm은 2형 당뇨와 죽상동맥경화증이 있는 환자에서 췌장의 지방증이 25퍼센트 증가한 것 또한 1984년 학계에 발표하였다[6–8].

보통의 경우 non-alcoholic fatty pancreas disease라고 일컬어지는 지방췌장증은 알코올 섭취, 바이러스 감염, 독성물질 등과는 관련성이 떨어지고, 인슐린 저항성, 영양불균형, 비만, 대사증후군 등과 연관되며 이는 나아가 췌장 섬유화 및 췌장암과도 관련을 지을 수가 있다[9]. 최근 computed tomography (CT)와 magnetic resonance imaging (MRI)의 발전으로 비만을 가진 인구에서의 췌장염의 정도 악화를 알 수 있는 근거도 마련되었으며, 이보다 쉽게 접근할 수 있는 초음파로는 hyperechoic pancreas가 비알코올성 지방간, 당뇨, 당뇨전단계와 관련이 있음을 보여준 바 있다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이 지방췌장증과 이의 초음파 소견의 실제, 그리고 대사질환과의 연계를 종합적으로 정리한 종설 등은 현재로서는 거의 없는 상황이다.

본 종설에서는 복부초음파에서의 지방췌장증의 감별, 지방췌장증의 임상적 중요성 및 해당 질환과 대사질환의 관련성을 이전의 연구결과 및 초음파의 실제를 토대로 다루고자 한다.

본 론

지방췌장증의 초음파 소견

여러 연구들에서 비침습적이고 비용대비 효과적이라는 측면에서 지방췌장증의 진단 그리고 스크리닝 도구로 초음파를 이용한 바 있다[10–12]. 그리고, 췌장을 초음파로 스캔하기 전에, 해당 기관은 후복막강에 위치하고 있기에 검사 자체가 쉽지 않을 수 있음을 염두에 두어야 한다. 횡단 스캔, 종단 스캔, 사행 스캔, 좌늑간 경비장 스캔 및 우하측와위 좌늑골하 횡단 또는 사행 스캔으로 췌장을 관찰할 수 있지만, 보통의 경우 횡단과 종단, 그리고 사행 스캔으로 췌장 체부를 스캔하는 것으로 지방췌장증을 진단할 수가 있다. 정상의 경우 췌장 실질의 에코는 간 실질과 비슷하거나 약간 높고 신동보다는 낮으나, 고령 혹은 심한 비만에서는 췌실질이 높은 에코로 나타날 수 있다[13].

초음파에서 지방췌장증은 hyperechoic pancreas로 정의되며 이는 간이나 신피질부터 높은 에코를 보이는 것을 의미하고 이는 장내 가스나 비만을 동반한 복부로 관찰이 어렵거나 제한될 수 있음을 전제로 한다[14]. 초음파 소견으로는 지방췌장증의 단계별 분류가 가능한데, 췌장과 신장의 에코가 비슷할 경우 grade 0, 신장보다 췌장의 에코가 약간 높을 경우 grade 1, 췌장의 에코가 신장의 에코보다 실질적으로 높고 후복막 지방의 에코보다는 낮을 경우 grade 2, 그리고 췌장의 에코가 후복막 지방의 에코와 비슷하거나 더 높을 경우 grade 3으로 정의할 수 있다(Fig. 1) [15]. 덧붙혀서, 특히 내시경초음파를 통한 지방췌장증의 진단은 스크리닝 목적으로는 적합하지 않지만 CT와 MRI보다 더 정확도가 높고 이를 통하여 췌장의 생검을 통한 조직학적 지방증의 확인 또한 가능하다[16].

지방췌장증의 임상적 중요성

지방췌장증은 단순 지방증에서 더 나아가 지방간염, 간암과 같은 단계로서 췌장염, 췌장암 등의 발달과도 관련이 있다는 보고들이 존재한다.

실제로 췌장염은 대사증후군 및 비만과 관련성이 있고, 이는 병태생리학적으로 담석 및 대사증후군 자체의 약물투약과도 그 관계가 있다는 연구결과가 있다[17,18]. 비알코올성 지방간염과 같이 비알코올성 지방췌장염(nonalcoholic steato-pancreatitis)의 개념 또한 대두되었는데, 실제 임상 현장에서 진단이 확립되지는 않았으나 지방세포에서 유래한 leptin, interleukin-6, tumor necreosis factor-alpha 등과 같은 염증성 사이토카인이 췌장을 염증에 취약하게 만든다는 근거가 발표되었다[1,19,20]. 흥미롭게도, 췌장의 지방 축적과 췌장염의 정도 사이에 정량적 관계가 있고, lipase inhibitor인 Orlistat으로 급성 췌장염의 정도를 완화시켜주기도 한다는 몇 가지의 연구 결과가 보고되기도 하였다[21,22].

덧붙여, body mass index (BMI)가 높은 환자일수록 유의하게 췌장암의 위험성이 올라가며, 이는 지방세포의 adipokine 배출 및 인슐린 저항성이 그 기전이 될 것이라는 연구들이 지방췌장증과 췌장암의 관계를 뒷받침해 주었다[23,24]. 실질적으로, 췌장암과 췌장의 지방 축적과의 양의 상관관계가 있었고, 더 나아가 지방증이 없는 췌장보다 지방이 축적된 췌장의 존재 자체가 췌장암의 종양미세환경을 바꾸어 progression을 촉진한다는 흥미로운 연구 결과가 발표된 바 있지만 여전히 분자 및 세포단위의 기전은 밝혀지지 않은 상태이다(Fig. 2) [25,26].

지방췌장증과 대사질환과의 관련성

췌장의 지방축적은 비가역적인 변화로 acinar cell이 지방세포로 바뀌면서 담관의 막힘이나 췌실질의 괴사를 유발하는 것 또는 가역적인 변화로 대사질환 혹은 대사증후군 자체로 인하여 지방이 단순 축적되는 것으로 나뉘는데[27], 이 종설에서는 후자에 대한 연구 결과를 추가적으로 다루고자 한다.

지방췌장증은 BMI나 체내 지방량이 간과 췌장의 지방량과 관계가 있다는 점에서 비만과의 관련성을 유추할 수 있는데, BMI의 경우 췌장 내 지방 축적량과 선형적인 관계를 유지하고, 젊은 비만 환자에서도 췌장의 지방 분율이 내방지방 및 혈중 free fatty acid 수치와 관련이 있다는 보고가 있었다[27–29].

이러한 관련성은 당뇨와 지방췌장증에서도 찾을 수 있는데, 연령, 성별, 허리둘레, 중성지방 수치를 보정하더라도 2형 당뇨가 있는 환자에서 췌장의 지방량이 유의하게 증가하고, 반대로 2형 당뇨의 발생률이 낮으면 지방췌장증의 빈도 또한 낮아진다는 연구 결과가 있었는데 이는 실험적으로 지방췌장증에서의 심각한 베타세포 파괴를 토대로 한다는 보고 또한 있었다[30-32]. 당뇨가 새로이 진단된 환자에서 건강한 환자보다 췌장의 지방축적이 늘어나 있었으나 반대로 아시아인에서 2형 당뇨를 진단받은 지 오래된 환자보다는 2형 당뇨를 신규로 진단받은 환자에서는 췌장의 지방량이 유의하게 낮은 흥미로운 연구 결과 또한 보고된 바 있다[33,34]. 추가적으로 젊은 2형 당뇨 발생과 관련이 있는 hepatocyte nuclear fator-1 alpha 유전자의 G319S의 돌연변이가 췌장의 지방 축적과 연관이 있다는 연구 결과 등을 통하여 당뇨 발생의 유전적 원인 자체가 지방췌장증과 관련이 있을 수도 있음이 시사되었다[35].

최근에는 대사증후군과 지방췌장증의 관계도 대두되고 있는데 약 5만 명을 대상으로 한 메타분석에서 대사증후군, 고혈압, 지방간, central obesity 등이 지방췌장증과 유의한 관련성이 있음이 밝혀졌고, 대사증후군 진단기준에 합당한 환자에서 더 많은 췌장, 간, 그리고 근육에서의 지방축적이 MRI를 통하여 나타났다는 연구 결과도 있다[36,37]. 또한, 소아환자를 대상으로 한 연구에서도 췌장의 지방 분율이 대사증후군의 존재, impaired fasting glucose, 내장지방량에 연관되어 상승하는 것, 그리고 지방췌장증이 있는 환아에게서 해당 질병이 없는 환아보다 유의미하게 대사증후군, 인슐린 저항성의 발생이 증가하는 것을 확인한 바 있다[38,39].

지방췌장증의 관리 및 치료

췌장의 지방축적은 세포단위에서 비가역적인 변화로 설명되는 것을 앞서 대사질환과의 연관성에서 언급한 바 있다. 하지만 과거 연구에서 임상적으로는 지방췌장증의 호전을 설명한 바가 있어 이에 대한 소개를 하고자 한다.

2012년의 한 연구에서는 중등도의 체중 감량(7% 이상의 감량)을 달성한 환자에게서 MRI를 통한 췌장에서의 지방 축적 평가를 했을 때 체중 감량 전보다 유의미한 축적의 감소를 보임을 밝힌 바 있다[40]. 추가적으로, 복강경적 위소매 절제술을 시행받은 54명의 환자에서 추출해 낸 지방 췌장증의 호전 여부를 평가한 2022년의 연구에서는 MRI를 이용한 추적검사에서 해당 수술 후에 췌장 내 지방 부피가 유의하게 감소한 결과를 발표하였다[41]. 하지만 현재까지는 지방췌장증의 호전을 목적으로 한 승인된 약제는 없는 실정이고, 연관된 혈당의 관리, 운동 요법 및 금연 치료만이 요구되고 있어 해당 질환에 대한 더욱 심도있는 연구가 필요한 실정이다[15].

결 론

지방췌장증은 복부초음파로 흔하게 관찰되는 질환이지만 해당 질환에 대한 임상적인 의의 및 중증도를 정하는 측면에서는 많은 연구가 이루어지지 않았다. 본 종설은 기존의 연구들을 정리하여 해당 질환의 초음파 진단 기준, 임상적인 의의와 더불어 인슐린 저항성 등을 포함한 대사질환과의 연관성을 제시하였으며 이와 더불어 분자 세포 단위 및 유전자적 측면에서 췌장의 지방 축적인 어떠한 의미를 가지는 지 기술한 바 있다. 해당 종설을 통하여 실제 초음파를 수행하는 의사들의 clinical insight 축적에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다.

Figure 1.

Ultrasonographic findings of pancreas with or without fatty change and echogenicity compared to those of the kidney. (A, B) Normal pancreas with kidney. Ultrasonographic echogenicity of normal pancreas is similar to that of the normal kidney. (C, D) Fatty pancreas with kidney (Grade 1). Echogenicity of the pancreas is slightly higher than that of the kidney. (E, F) Fatty pancreas with kidney (Grade 2). Echogenicity of the pancreas is substantially higher than that of the kidney. (G, H) Fatty pancreas with kidney (Grade 3). Echogenicity of the pancreas is higher than that of retroperitoneal fat.

Figure 2.

Etiologies and consequences of fatty pancreas progression. Proliferation of adipose tissue within the body induces secretion of adipokines and pro-inflammatory cytokines, accelerating fatty changes of the pancreas. Furthermore, central obesity and diabetes mellitus can result in accumulation of fatty contents in the normal pancreas. Recent studies demonstrated that fatty pancreas develops into pancreatitis and pancreatic cancer, as fatty liver progress to the non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma.

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